财通证券：KRAS行业深度报告（下）：云深方知归处

G12V&G12D：G12C之外，世界广阔G12V（21%）是NSCLC中发生频率仅次于G12C（42%）的驱动基因，其次是G12D，占到17%，G12V+G12D合计占到38%；而在胰腺癌和子宫内膜癌中，G12V发生比例仅次于G12D，排在第二位；在所有KRAS突变患者中，G12V发生比例占到22.1%，仅次于G12D(23.9%)；两者共计占据所有KRAS突变亚型的46%。三复合平台：靶向RAS(ON)蛋白，有望颠覆传统抑制剂尽管G12V、G12D突变与G12C相比仅有一个氨基酸的区别，但是G12V、G12D的构象并不存在可供小分子结合的口袋，因此靶向G12C口袋的策略在G12V和G12D突变的KRAS蛋白上行不通，对于不同突变亚型需要采取不同靶向策略。REVOLUTIONMEDICINES开创性地开发了“三复合物”平台：通过一个伴侣蛋白(亲环蛋白A)与靶蛋白形成复合物，从而人为地创造出一个口袋供小分子抑制剂结合上去，形成一个“靶蛋白-小分子抑制剂-伴侣蛋白”的三复合物。小分子可以直接抑制RAS(ON)蛋白，伴侣蛋白结合上去也可以在空间结构上阻止RAS(ON)蛋白与下游效应蛋白结合