太平洋证券：生物医药Ⅱ创新无界系列之二：蛋白降解剂行业研究

报告摘要 在传统小分子药物“占据驱动”作用模式存在较大局限性的背景下，蛋白降解剂应运而生。在本报告中，我们梳理研究了：1）蛋白降解剂的作用机制及其相对小分子药物的优势；2）两类降解剂（PROTAC和分子胶）的区别、海外PROTAC和抗体偶联降解剂（DAC）在研管线的进展；3）三家PROTAC领域的领先公司（Arvinas、Kymera和Nurix）的管线布局策略、最新的临床数据和催化剂；4）国内企业在降解剂领域的布局。 小分子抑制剂面临耐药突变和难成药靶点两大挑战。一方面，对小分子抑制剂响应的患者最终还是会发生耐药，主要是由耐药突变导致。另一方面，“占据驱动”模式要求其靶蛋白上具有可被小分子“占据”的明确的口袋/沟槽，而部分蛋白口袋/沟槽非常浅，甚至缺乏催化区域，导致小分子抑制剂的效果不甚理想，这些靶蛋白通常也被称为难以成药的靶点。 相较于小分子抑制剂，靶向蛋白降解药物的优势包括：1）降解剂的药物用量更低；2）降解剂可去除靶蛋白的全部功能，尤其是脚手架功能；3）降解剂有更好的选择性；4）降解剂无需和靶蛋白有高亲和力。 Arvinas聚焦肿瘤，同时也探索PROTAC在CNS疾病的应用。A