蛋壳研究院：靶向蛋白降解：小分子药物的第二个黄金时代

蛋白靶向降解是最前沿的小分子成药机制，现有超过 10 种技术路径开展相关研究，最为人 所熟知的是 PROTAC 和分子胶。蛋白靶向降解利用人体内天然存在的两大蛋白降解系统： 泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统实现对致病蛋白的高效精准降解。基于这两大蛋白降解系 统，延展出各类技术路径， PROTAC 有三大显著优势，一是有望克服耐药，二是有望将“不可成药”变为“成药”，三是有 望“同类最佳“。PROTAC 也同样存在诸多挑战。首先是药代和药效未明，缺乏高等物种的数 据。透膜性差，超出类药五原则。高效的三联体筛选方法也存在缺失，导致实践中 PROTAC 合成工作量巨大。对降解的理解仍不全面，成药后因 HOOK 效应三元复合体形成困难。 以 PROTAC 为代表的蛋白降解技术已完成概念验证，进入初始转化阶段。蛋白降解始于 1999 年，随后在 2015 年 Bradner、Ciulli 和 Crews 的实验室开发了改进的分子，人们对 PROTAC 的兴趣由此开始不断升温。并于 2019 年开启了首个临床试验。